分子標的薬（チロシンキナーゼインヒビター）

分子標的薬とは何か

分子標的薬とは、癌細胞の増殖や浸潤などの阻止を目的に、ある特定の分子（遺伝子または遺伝子産物）に対して選択的に作用するように創られた薬剤です。

薬剤について知識のある方は、特定の分子がターゲットになるのはほとんど大部分の薬も同じでは？と思うかもしれません。たしかにそうなのですが、大部分の薬はまず化合物ありきで、例えばこの化合物なら血圧を下げる効果が予想されるので血圧の薬にする、と言った具合に薬を作ります。それに対して分子標的薬はまず標的にする分子ありきで、目的の分子に効果を発揮する化合物をデザインしていきます。これが分子標的薬と呼ばれる所以です。
いくつか種類がありますが、ここではEGFRチロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤について述べます。

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）

上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor;EGFR）はすべての上皮細胞に存在する受容体型チロシンキナーゼで、それ自体がキナーゼ活性を有し、リガンドの結合により自己リン酸化を行います。
これによりRAS/MAPキナーゼ、PI3キナーゼ/AKT、STAT経路などの複数のシグナル伝達が開始され、細胞増殖やアポトーシスの抑制が生じます。

ゲフィチニブ（イレッサ）とエルロチニブ（タルセバ）はEGFR細胞無い領域のATP結合部位において、ATPと競合し結合することでEGFRチロシンキナーゼ活性化を阻害し、下流の細胞増殖促進経路を抑制します。

EGFR-TKIによる有害事象

1.皮膚毒性

EGFRは正常皮膚にも多く発現しており、多くの患者でEGFR-TKIの使用による皮膚症状が認められます。

2.急性肺障害

急性肺障害・間質性肺炎の発症はゲフィチニブ承認後、日本において社会問題になりました。日本人における発症率は欧米人に比べて高く、発症すると急速に呼吸不全が進行し、致死率が高かったのです。3322例を対象に実施された特別調査「イレッサ錠250プロスペクティブ調査」では

ゲフィチニブによる間質性肺炎は5.8％に認められ、死亡率は2.3％でした。間質性肺炎の発症は致死的な結果に繋がることが多いうえに、生存例においても肺障害の残存のために患者のQOLを阻害することになります。

EGFR遺伝子変異と臨床効果

ゲフィチニブの奏効した非小細胞肺癌症例の腫瘍組織9例中8例にEGFR-TKI部位に遺伝子変異が起こっており、無高齢7例には変異を認めないことが2004年に報告されました。その後わが国においても非小細胞肺癌患者におけるEGFR遺伝子変異が数多く解析され、EGFR遺伝子変異の頻度は東洋人で20~40％、非東洋人では3~12％と人種差があり、また女性、腺癌、非喫煙の非小細胞肺癌患者に高い割合で見られることが示されました。

それまでにも女性、腺癌、非喫煙は臨床上の効果予測因子として経験的に知られていましたが、これはそれを裏付ける結果でした。EGFR遺伝子変異検査は、現在わが国において組織もしくは細胞診検体を用いて可能であり保険適応となっています。EGFR遺伝子変異の存在とゲフィチニブの奏効を検討するプロスペクティブな解析ではEGFR遺伝子変異を有する148例においてゲフィチニブの奏効率は76.4％と非常に高い奏効が認められました。

IPASS試験

初回治療として従来の非小細胞肺癌にたいする標準治療であるプラチナ製剤を含む2剤併用療法の一つであるカルボプラチン+パクリタキセルとゲフィチニブを比較したIPASS（IRESSA Pan Asia Study）試験の結果が2009年9月に報告され、無増悪生存期間（progression free survival;PFS）においてゲフィチニブ群の化学療法群に対する優越性が証明されました。奏効率はゲフィチニブ群43.0％、化学療法群32.2％であり、ゲフィチニブ群で優位に高かったのです。

さらに特筆すべきはEGFR遺伝子変異の状況別に各治療群のPFSを解析した結果です。EGFR遺伝子変異陽性例ではゲフィチニブ群が9.5ヶ月と化学療法群の6.3ヶ月を上回っていたのに対し、変異陰性例では化学療法群が5.5ヶ月であったのに対しゲフィチニブ群では1.5ヶ月と相反する結果が得られたのです。

今後の展望および課題

IPASS試験などの結果を受けて、今後は日常診療でも肺腺癌におけるEGFR遺伝子変異のルーチンでの解析と、その結果による治療方針の選択がなされる可能性があります。現に日本肺癌学会は非小細胞肺癌の治療においてEGFR遺伝子変異が認められた症例では第一選択としてイレッサの使用を検討するよう、治療指針を改定することを発表しました（2010年10月）。

EGFR-TKIに奏効した症例において多くは1年未満で治療抵抗性になることは大きな課題の一つですが、複数の研究においてこういった獲得耐性の分子機構が明らかになりつつあり、耐性克服の可能性を示しています。

糖尿病の初期症状

初期症状には主に次のようなものがあります。

もしかして糖尿病かも……と思っている方はチェックしてみてください。

一般的に下に行くほど重症な症状になります。

• 口渇：喉や口の中が異常に乾くこと。血糖値が高くなると血管は周りの組織から水分を吸いとって血液を薄めようとする性質があります。このため血液外の水分が減って、身体は水分が必要であるというサインを送ります。これが口渇です。
• 多尿：尿の回数や量が増えること。血糖値が高いと上記の理由で血管内の水分が増え、血流量が増えます。このため腎臓を通る血液が増え、それが尿になるためです。脱水の原因になります。
• 身体がだるい：通常はインスリンが血糖をエネルギーに変えるため、血糖値は正常に保たれます。したがって血糖値が高いということは血糖をエネルギーとしてうまく利用できていないことを指します。このため身体がだるく感じます。
• 何もしてないのに痩せる：上記のように糖尿病では糖分をエネルギーとしてうまく利用できません。すると身体は脂肪やタンパク質を分解することで代わりのエネルギーを得ようとします。このため脂肪や筋肉が無くなってきます。

以上は比較的初期に出てくる症状で、血糖値が高いことによる症状ですので血糖値が下がれば治ります。

それに対して以下の症状は血糖値が高い状態が数年続いた時に出てくる慢性合併症の症状です。

もしこれらの症状があればかなり進行した状態である可能性があります。

• 手足がしびれる：血糖が高いと糖分は全身の細かい血管や神経を傷つけます。手足には細かい神経が集まっているので障害を受けることになります。三大合併症の一つ、神経障害です。
• 視力が落ちた：同じく目には細かい血管が集まっています。このため目に障害を受け、見えにくくなります。三大合併症の一つ、網膜症です。
• インポテンツ：陰茎にも細かい血管があります。このため勃起障害が起こります。
• 身体がむくむ：腎臓にもやはり細かい血管がたくさんあります。腎臓は体内の水分を調節する機能があるため、これが障害されると身体がむくむなどの症状が出てきます。三大合併症の一つ、腎障害の症状です。

糖尿病について良く知ってください

知識を深め、病気を理解することは糖尿病治療においてとても大事なことです。漫然と医師に言われるままに薬を飲んでいるだけでは理想の治療であるとは言えません。

孫子の兵法に「敵を知り、己を知れば百戦危うからず」とあります。敵のことと自分のことをよく研究して戦いに挑めば負けることなどないといった意味です。

私は病気と闘うという表現は糖尿病においてはあまり相応しくないと考えていますが、うまく付き合っていく上でも相手と自分のことをよく知るのは大事なことだと思います。

ここでは主に2型糖尿病について扱っていますが、厳密には糖尿病は大きくわけて以下の4種類に分類出来ます。

• 1型糖尿病：なんらかの原因で膵臓の機能が失われ、インスリンが分泌されなくなる疾患です。
• 2型糖尿病：ここで主に扱っている疾患です。糖尿病全体のうちほとんどはこれに当たります。
• 妊娠糖尿病：妊娠によってホルモンのバランスなどが変化することで発症する疾患です。
• その他特定の機序、疾患によるもの：他の疾患（膵臓腫瘍など）から二次的に起こるものや、他の疾患のために服用した薬（喘息治療のためのステロイドなど）の副作用によるものなどがあります。

インスリンという言葉は聞いたことがあるという方も多いかと思います。インスリンとはもともと人間の体内に存在するホルモンの一種であり、糖尿病治療における非常に有効な薬であり、糖尿病を理解するための重要なキーワードです。ここではインスリンが体内でどのような働きをするかを主に述べます。薬としてのインスリンについてはまた別の機会に。

インスリンは膵臓という臓器から分泌されます。主な作用は糖の代謝、タンパク質の合成、脂肪の合成などです。厳密には他にもたくさんの作用がありますが、ここでは糖の代謝だけ覚えてください。糖の代謝とはすなわち血糖をエネルギーに変換し、血糖を下げるということです。

人間の身体は非常によく出来ています。体温が常に一定に保たれているように、血糖も本来一定に保たれています。それは膵臓が血糖値を感知し、高い時にはインスリンを分泌を増やし、低い時にはインスリンの分泌を減らすことで常に調節しているからです。

したがって血糖値が上がるような生活習慣を続ければ血糖値を下げようとして膵臓に負担がかかることになります。ちょっとぐらいの血糖上昇は膵臓の機能がカバーしてくれますが、それがずっと続き、膵臓の負担が限界に達したときに糖尿病が発症するのです。

糖尿病の原因は様々ですが、主に生活習慣の乱れ、過食、運動不足、ストレス、遺伝などが挙げられます。前述したように、糖尿病という病気の本質は、血糖値の上昇が膵臓機能でカバーできる限界を上回ったということです。

• 過食→不必要な糖分を取りすぎると、それを処理するためにインスリンが必要になり膵臓に負担がかかります。
• 運動不足→運動によって消費されるカロリーが少なくなるため、やはり糖分を処理するために膵臓に負担がかかることになります。また運動不足だと筋肉などの組織でインスリンが効きにくくなるため、より多くのインスリンが必要になり、さらに膵臓の負担が増すことになります。
• ストレス→ストレスによって分泌されるホルモンの中にはインスリンと全く逆の作用（血糖値を上げる作用）を持つものがあります。これに対抗するためにやはり膵臓に負担がかかることになります。
• 遺伝→ある種の遺伝子があると糖尿病になり易いことがわかってきています。親兄弟に糖尿病の方がいる場合はご本人も糖尿病になる可能性が高いという統計もあります。

こうして見ると遺伝的な原因もありますが、多くは生活習慣によるものだということがわかります。生活習慣病と呼ばれる所以です。

また、とにかく膵臓に負担がかかりすぎていることに注目してください。1日や2日、あるいは1ヶ月、2ヶ月の生活習慣の乱れでも糖尿病が発症することはありません。それぐらい膵臓の機能は強いのです。しかし何ヶ月も何年も乱れた生活習慣を続けていると膵臓は疲弊し、ついには高血糖を抑えられなくなって糖尿病を発症することになります。

糖尿病について思うこと

糖尿病は私が最も興味をもって勉強している分野です。理由は色々ありますが、一つは現代の生活習慣病を代表するような疾患だということでしょうか。現在国内で800万人以上の患者がいるとされ、今後さらに加速度的に増えると予想されています。現代の生活様式では誰もが糖尿病に罹患する危険があると言っていいでしょう。

一方、生活習慣病というぐらいですから、生活習慣を改めるだけで案外あっさり良くなったりします。私の知っている患者さんでインスリン注射をされていた方がある事情で刑務所に入ったのですが、そうしたらインスリン注射が必要ないほどに改善してしまいました。

また、しっかりした根拠があるわけではないのですが、経験的にかなりの確率で糖尿病が治ることがわかっている方法があります。それは外科的なダイエット術なのですが、手術で胃を小さくしてしまうことなのです。そうすることで食事量が劇的に減り、糖尿病が改善するという報告があります。

これらの例を見るまでもなく、食事や運動などの生活習慣を改善することで糖尿病が改善することは明白です。しかしながら、それが簡単に出来ないのもまた人間の弱さであり、これは当然のことです。

しかし一方で、かつて「ぜいたく病」であるかのように言われた名残は未だ存在します。たしかに日本があまり豊かでなかった頃はそういう一面もあったかもしれませんが、現代ではむしろ逆です。不規則な生活をおくらざるを得ない人、ジャンクフードやコンビニの弁当で食事を済ませざるを得ない人、どちらかというと社会的な立場の弱い人の方がリスクが高いと言えます。

一般の人が糖尿病と聞いてイメージするのは、食べてばかりいる人、自己管理の出来ない人、生活が乱れている人、などといったイメージではないでしょうか。

たしかにそういった一面があることは否定しませんが、前述した通りそれは人間誰しもあることであり（私だって医療者でありながら禁煙ができません）、飽食の現代では誰にでも起こりうることです。一部の心ない医療者も含め、それを誤解した人が糖尿病の患者さんに偏見を持つのは悲しいことです。

糖尿病患者が加速度的に増えるこれからの時代、大事なのは国民が糖尿病に対する正しい認識を持つことだと思います。単に医師に言われるままに薬を飲んでいるだけでは何の解決にもならない病気です。どんな薬よりも、正しい知識と心構えを持って病気と向きあうことが糖尿病治療における一番の処方せんだと考えています。

当ブログの「糖尿病」のラベルでは主に一般の方向けにそういった情報提供をしていきたいと思います。

NSAIDの話

NSAIDとはNon-Steroidal Anti-Inflammatory Drug（非ステロイド性抗炎症剤）の略で、化学構造上ステロイドではありませんが、ステロイドのように抗炎症作用を持つ薬剤の総称です。
抗炎症作用の他に解熱作用、鎮痛作用、さらに血小板凝集抑制作用などを有する薬物もあるため、臨床において広く使われています。

NSAIDの作用機序
NSAIDはアラキドン酸カスケード（生体内の反応経路）の酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）の活性を抑え、ヒスタミンやブラジキニンなどの炎症性物質が働くのを抑えて炎症を抑えます。
1991年、COXに2つのタイプがあることがわかり、それぞれCOX-1とCOX-2と呼ばれるようになりました。そしてCOX-1は主に胃粘膜保護や腎血流量の増加などの役割を果たすプロスタグランジンの合成に関わり、COX-2は主に炎症に関与する炎症性物質の合成に関わっていることが明らかにされました。

㈱第一製薬「NSAID　HANDY MANUAL」より

つまりCOX-2を阻害すれば炎症は抑えられますが、同時にCOX-1を阻害すると胃の粘膜が弱くなります。痛み止めが胃に悪いのはこういう理由です。
従って、出来るだけCOX-1を阻害せずにCOX-2を選択的に強く阻害すれば、副作用の少ない強力な抗炎症作用が得られると考えられています。

NSAIDの種類

血中濃度半減期による分類

半減期とは服用した薬が体の中から半分なくなるまでの時間、分1とは一日一回、分3とは一日三回服用するという意味です。
半減期の長い薬は一日一回の服用で済みますが、誤って服用した際の危険性が高く、肝・腎機能障害のある方や高齢者で体内に蓄積しやすいです。
半減期の短い薬は逆に服用回数は多くなりますが、量の調節がしやすく、効果の発現も早いため、早期に症状を改善したいときに有用です。

COX選択性による分類

※セレコックスのCOX-1、COX-2への活性は資料が無かったため空白になっています。

IC50とは薬剤がCOX活性を50％抑制する濃度で、数字が大きい方が効き目が弱いという意味です。COX-2選択性とはCOX-1への活性をCOX-2への活性で割った数字、つまりCOX-1への何倍COX-2に対して効くかという意味の数字です。単純に考えてこれが大きいほど胃腸などへの副作用が弱く、炎症作用が強いということになります。
従ってCOX-2選択性の低い薬剤は徐々に使われなくなっていますが、アスピリンはCOX-1を介した抗血小板作用から脳梗塞の予防などに使用されています。

化学構造による分類

同じグループに属するNSAIDは類似した特徴を持っています。

NSAIDの副作用
最も多いのは胃腸障害で、前述したように胃の粘膜を保護するプロスタグランジンの生合成を抑制するため、また直接の胃刺激作用により起こります。空腹時の服用は避け、頓服の場合は牛乳や胃薬と一緒に飲みましょう。
次に多いのが腎障害です。足がむくんだり血圧が高くなったりします。高齢者やもともと腎機能が悪い人は服用に際して注意しましょう。

NSAIDによる治療は対症療法
対症療法とは症状を緩和させる治療のことで、根治療法（病気そのものを治す）や原因療法の反対の言葉です。
痛みの原因そのものを取り除ければそれに越したことはありませんが、なかなかそうはいかない疾患の場合に痛みを緩和させるためにNSAIDを使用します。
しかしNSAIDは前述したような副作用があります。漫然と使用し続けるのにもリスクが伴うため、使用する目的をハッキリさせ、症状が緩和している間は減量ないし中止を考慮し、痛みとうまく付き合っていきましょう。

ブログ開設

ブログ立ち上げて情報発信していこうと思い立ちました。よろしくお願いします。
タイトルの「HIGHEST　DRUG」とは直訳すると「至高の薬物」というような意味ですが、なぜ「medicine」ではなく「drug」なのか？

「medicine」だといわゆる医療用医薬品のことを指すのに対して、「drug」だと毒物だとか乱用される薬物のようなネガティブな意味も持ちます。

私は薬剤師として薬と毒は本質的に同じものと捉えています。両方とも人体の機能に影響を及ぼす物質を指していて、それが有益なものなら薬、害悪なものなら毒と呼ばれる。それだけの違いであって、例えば同じ物質であっても使う人によっては薬にも毒にもなるわけです。

当たり前のことですが、drugは正しい使用法の情報を付加してはじめてmedicineとなります。至高の薬物なんていうものがあるとしたら、それは一つの化学物質ではなくて、人によって違うもの、さらには薬物だけでなく、人の健康に関わる全てのものです。そんなことを考えてこんなブログタイトルにしました。