分子標的薬（チロシンキナーゼインヒビター）

分子標的薬とは何か

分子標的薬とは、癌細胞の増殖や浸潤などの阻止を目的に、ある特定の分子（遺伝子または遺伝子産物）に対して選択的に作用するように創られた薬剤です。

薬剤について知識のある方は、特定の分子がターゲットになるのはほとんど大部分の薬も同じでは？と思うかもしれません。たしかにそうなのですが、大部分の薬はまず化合物ありきで、例えばこの化合物なら血圧を下げる効果が予想されるので血圧の薬にする、と言った具合に薬を作ります。それに対して分子標的薬はまず標的にする分子ありきで、目的の分子に効果を発揮する化合物をデザインしていきます。これが分子標的薬と呼ばれる所以です。
いくつか種類がありますが、ここではEGFRチロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤について述べます。

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）

上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor;EGFR）はすべての上皮細胞に存在する受容体型チロシンキナーゼで、それ自体がキナーゼ活性を有し、リガンドの結合により自己リン酸化を行います。
これによりRAS/MAPキナーゼ、PI3キナーゼ/AKT、STAT経路などの複数のシグナル伝達が開始され、細胞増殖やアポトーシスの抑制が生じます。

ゲフィチニブ（イレッサ）とエルロチニブ（タルセバ）はEGFR細胞無い領域のATP結合部位において、ATPと競合し結合することでEGFRチロシンキナーゼ活性化を阻害し、下流の細胞増殖促進経路を抑制します。

EGFR-TKIによる有害事象

1.皮膚毒性

EGFRは正常皮膚にも多く発現しており、多くの患者でEGFR-TKIの使用による皮膚症状が認められます。

2.急性肺障害

急性肺障害・間質性肺炎の発症はゲフィチニブ承認後、日本において社会問題になりました。日本人における発症率は欧米人に比べて高く、発症すると急速に呼吸不全が進行し、致死率が高かったのです。3322例を対象に実施された特別調査「イレッサ錠250プロスペクティブ調査」では

ゲフィチニブによる間質性肺炎は5.8％に認められ、死亡率は2.3％でした。間質性肺炎の発症は致死的な結果に繋がることが多いうえに、生存例においても肺障害の残存のために患者のQOLを阻害することになります。

EGFR遺伝子変異と臨床効果

ゲフィチニブの奏効した非小細胞肺癌症例の腫瘍組織9例中8例にEGFR-TKI部位に遺伝子変異が起こっており、無高齢7例には変異を認めないことが2004年に報告されました。その後わが国においても非小細胞肺癌患者におけるEGFR遺伝子変異が数多く解析され、EGFR遺伝子変異の頻度は東洋人で20~40％、非東洋人では3~12％と人種差があり、また女性、腺癌、非喫煙の非小細胞肺癌患者に高い割合で見られることが示されました。

それまでにも女性、腺癌、非喫煙は臨床上の効果予測因子として経験的に知られていましたが、これはそれを裏付ける結果でした。EGFR遺伝子変異検査は、現在わが国において組織もしくは細胞診検体を用いて可能であり保険適応となっています。EGFR遺伝子変異の存在とゲフィチニブの奏効を検討するプロスペクティブな解析ではEGFR遺伝子変異を有する148例においてゲフィチニブの奏効率は76.4％と非常に高い奏効が認められました。

IPASS試験

初回治療として従来の非小細胞肺癌にたいする標準治療であるプラチナ製剤を含む2剤併用療法の一つであるカルボプラチン+パクリタキセルとゲフィチニブを比較したIPASS（IRESSA Pan Asia Study）試験の結果が2009年9月に報告され、無増悪生存期間（progression free survival;PFS）においてゲフィチニブ群の化学療法群に対する優越性が証明されました。奏効率はゲフィチニブ群43.0％、化学療法群32.2％であり、ゲフィチニブ群で優位に高かったのです。

さらに特筆すべきはEGFR遺伝子変異の状況別に各治療群のPFSを解析した結果です。EGFR遺伝子変異陽性例ではゲフィチニブ群が9.5ヶ月と化学療法群の6.3ヶ月を上回っていたのに対し、変異陰性例では化学療法群が5.5ヶ月であったのに対しゲフィチニブ群では1.5ヶ月と相反する結果が得られたのです。

今後の展望および課題

IPASS試験などの結果を受けて、今後は日常診療でも肺腺癌におけるEGFR遺伝子変異のルーチンでの解析と、その結果による治療方針の選択がなされる可能性があります。現に日本肺癌学会は非小細胞肺癌の治療においてEGFR遺伝子変異が認められた症例では第一選択としてイレッサの使用を検討するよう、治療指針を改定することを発表しました（2010年10月）。

EGFR-TKIに奏効した症例において多くは1年未満で治療抵抗性になることは大きな課題の一つですが、複数の研究においてこういった獲得耐性の分子機構が明らかになりつつあり、耐性克服の可能性を示しています。