インクレチン関連薬

インクレチン関連薬

インクレチンの概念
インクレチン（INCRETIN:INtestine seCRETion INsulin）とは、食事摂取に伴ない消化管から分泌され、膵β細胞からのインスリン分泌を促進する因子の総称。
ブドウ糖を経口摂取した場合、同程度の血糖上昇をきたすように経静脈投与した場合と比較して、インスリン分泌ははるかに大きくなることが知られていた。
このことは、経口摂取により誘導される腸管由来のインスリン分泌促進物質が存在することを意味し、そのような消化管ホルモンをインクレチンと総称した。
これまでにGIPとGLP-１の2つのホルモンが知られている。
薬剤としてより有効と考えられているのはGLP-１であり、GLP-１の分解酵素であるDPP4の阻害薬とGLP-１アナログが発売になっている。

インクレチン製剤の作用機序

SU剤はKチャネルに直接作用して脱分極させ、Caチャネルを活性化させることでグルコース非依存的にインスリン分泌を促進させる。
これに対してインクレチン製剤は細胞内のATPがあるレベル以上存在しないとインスリン分泌増強パスウェイが働かないため、グルコース依存的である。
このため血糖値が低いときは働かず、低血糖が少ないと言われる。

DPP4阻害薬の膵β細胞保護効果

DPP4阻害薬を負荷した糖尿病モデルマウスの膵ランゲルハンス島で膵ランゲルハンス島自身の大きさの維持と同時に、インスリン陽性細胞も保持されることが示唆されている。実際、ヒトの膵ランゲルハンス島において、GLP-１は72時間の培養でグルコース刺激によるインスリン分泌を回復させ、膵β細胞の生存能を高めたとの報告があり、GLP-１が膵β細胞の温存、増殖を促進するさまざまな分子機構が解明されてきた。

これまでの糖尿病治療はSU剤やフェニルアラニン誘導体（グリニド系薬）のように膵β細胞からインスリンを分泌させる治療法が主流となっていた。
しかしながら今世紀に入ってから早期からのインスリン導入やインスリン非分泌系の薬剤活用による膵β細胞の質的ならびに量的な保護を目指す治療戦略へと徐々に変遷してきている。
インクレチン関連薬はインスリン分泌作用と、膵β細胞保護作用を兼ね備えた薬剤として期待されている。
しかし現在のところ膵β細胞保護作用に関する報告は極端な実験条件の上で成り立っているものが多く、日常臨床でも同様の効果が得られるとは必ずしも言えない。また未知の副作用の可能性も否定できず、これからもこの薬剤の真価を見極めていく必要がある。