インクレチン関連薬

インクレチン関連薬

インクレチンの概念
インクレチン（INCRETIN:INtestine seCRETion INsulin）とは、食事摂取に伴ない消化管から分泌され、膵β細胞からのインスリン分泌を促進する因子の総称。
ブドウ糖を経口摂取した場合、同程度の血糖上昇をきたすように経静脈投与した場合と比較して、インスリン分泌ははるかに大きくなることが知られていた。
このことは、経口摂取により誘導される腸管由来のインスリン分泌促進物質が存在することを意味し、そのような消化管ホルモンをインクレチンと総称した。
これまでにGIPとGLP-１の2つのホルモンが知られている。
薬剤としてより有効と考えられているのはGLP-１であり、GLP-１の分解酵素であるDPP4の阻害薬とGLP-１アナログが発売になっている。

インクレチン製剤の作用機序

SU剤はKチャネルに直接作用して脱分極させ、Caチャネルを活性化させることでグルコース非依存的にインスリン分泌を促進させる。
これに対してインクレチン製剤は細胞内のATPがあるレベル以上存在しないとインスリン分泌増強パスウェイが働かないため、グルコース依存的である。
このため血糖値が低いときは働かず、低血糖が少ないと言われる。

DPP4阻害薬の膵β細胞保護効果

DPP4阻害薬を負荷した糖尿病モデルマウスの膵ランゲルハンス島で膵ランゲルハンス島自身の大きさの維持と同時に、インスリン陽性細胞も保持されることが示唆されている。実際、ヒトの膵ランゲルハンス島において、GLP-１は72時間の培養でグルコース刺激によるインスリン分泌を回復させ、膵β細胞の生存能を高めたとの報告があり、GLP-１が膵β細胞の温存、増殖を促進するさまざまな分子機構が解明されてきた。

これまでの糖尿病治療はSU剤やフェニルアラニン誘導体（グリニド系薬）のように膵β細胞からインスリンを分泌させる治療法が主流となっていた。
しかしながら今世紀に入ってから早期からのインスリン導入やインスリン非分泌系の薬剤活用による膵β細胞の質的ならびに量的な保護を目指す治療戦略へと徐々に変遷してきている。
インクレチン関連薬はインスリン分泌作用と、膵β細胞保護作用を兼ね備えた薬剤として期待されている。
しかし現在のところ膵β細胞保護作用に関する報告は極端な実験条件の上で成り立っているものが多く、日常臨床でも同様の効果が得られるとは必ずしも言えない。また未知の副作用の可能性も否定できず、これからもこの薬剤の真価を見極めていく必要がある。

糖尿病の診断

（１）糖尿病型の判定
・初回検査で次の①～④のいずれかを認めた場合は「糖尿病型」と判定する。

①早朝空腹時血糖値126mg/dl以上
②経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT）2時間値200mg/dl以上
③随時血糖値（任意の時間に測った血糖値）200mg/dl以上
④HbA1ｃ（JDS値）6.1%以上

（２）糖尿病の診断手順
・糖尿病が疑われる場合には、血糖値の検査と同時にHbA1ｃも測定する。
・1回の検査で血糖値（①～③のいずれか）とHbA1ｃ（④）がともに糖尿病型の場合、それだけで糖尿病と診断できる。
・別の日に2回検査を行い、ともに糖尿病型であれば糖尿病と診断できる。ただし少なくとも一方で必ず血糖値（①～③）の基準を満たしていることが必要であり、HbA1ｃのみの反復検査では診断不可。
・血糖値が糖尿病型を示し、かつ次のいずれかが認められれば1回の検査でも糖尿病と診断できる。
a,口渇、多飲、多尿、体重減少など糖尿病の典型的な症状
b,確実な糖尿病網膜症

（３）正常型
・次の①と②をともに満たすものを正常型とする

①早朝空腹時血糖値110mg/dl
②75gOGTT2時間値140mg/dl

・正常型であっても75gOGTT1時間値180mg/dl以上のものは境界型に順次経過観察をする。
・空腹時血糖値が100～109mg/dlは正常域ではあるが、「正常高値」とする。

（４）境界型
・正常型にも糖尿病型にも属さないものを境界型とし、次のものが含まれる。
①早朝空腹時血糖値110～125mg/dlのもの（IFG)
②75gOGTT2時間値140～199mg/dlのもの（IGT)

（５）妊娠糖尿病
・75gOGTTにて次の基準の1点を満たした場合に診断する。
①空腹時血糖値92mg/dl以上
②1時間値180mg/dl以上
③2時間値153mg/dl以上

・前述の糖尿病の臨床診断において糖尿病と診断されるものは妊娠糖尿病から除外する。

糖尿病の初期症状

初期症状には主に次のようなものがあります。

もしかして糖尿病かも……と思っている方はチェックしてみてください。

一般的に下に行くほど重症な症状になります。

• 口渇：喉や口の中が異常に乾くこと。血糖値が高くなると血管は周りの組織から水分を吸いとって血液を薄めようとする性質があります。このため血液外の水分が減って、身体は水分が必要であるというサインを送ります。これが口渇です。
• 多尿：尿の回数や量が増えること。血糖値が高いと上記の理由で血管内の水分が増え、血流量が増えます。このため腎臓を通る血液が増え、それが尿になるためです。脱水の原因になります。
• 身体がだるい：通常はインスリンが血糖をエネルギーに変えるため、血糖値は正常に保たれます。したがって血糖値が高いということは血糖をエネルギーとしてうまく利用できていないことを指します。このため身体がだるく感じます。
• 何もしてないのに痩せる：上記のように糖尿病では糖分をエネルギーとしてうまく利用できません。すると身体は脂肪やタンパク質を分解することで代わりのエネルギーを得ようとします。このため脂肪や筋肉が無くなってきます。

以上は比較的初期に出てくる症状で、血糖値が高いことによる症状ですので血糖値が下がれば治ります。

それに対して以下の症状は血糖値が高い状態が数年続いた時に出てくる慢性合併症の症状です。

もしこれらの症状があればかなり進行した状態である可能性があります。

• 手足がしびれる：血糖が高いと糖分は全身の細かい血管や神経を傷つけます。手足には細かい神経が集まっているので障害を受けることになります。三大合併症の一つ、神経障害です。
• 視力が落ちた：同じく目には細かい血管が集まっています。このため目に障害を受け、見えにくくなります。三大合併症の一つ、網膜症です。
• インポテンツ：陰茎にも細かい血管があります。このため勃起障害が起こります。
• 身体がむくむ：腎臓にもやはり細かい血管がたくさんあります。腎臓は体内の水分を調節する機能があるため、これが障害されると身体がむくむなどの症状が出てきます。三大合併症の一つ、腎障害の症状です。

糖尿病について良く知ってください

知識を深め、病気を理解することは糖尿病治療においてとても大事なことです。漫然と医師に言われるままに薬を飲んでいるだけでは理想の治療であるとは言えません。

孫子の兵法に「敵を知り、己を知れば百戦危うからず」とあります。敵のことと自分のことをよく研究して戦いに挑めば負けることなどないといった意味です。

私は病気と闘うという表現は糖尿病においてはあまり相応しくないと考えていますが、うまく付き合っていく上でも相手と自分のことをよく知るのは大事なことだと思います。

ここでは主に2型糖尿病について扱っていますが、厳密には糖尿病は大きくわけて以下の4種類に分類出来ます。

• 1型糖尿病：なんらかの原因で膵臓の機能が失われ、インスリンが分泌されなくなる疾患です。
• 2型糖尿病：ここで主に扱っている疾患です。糖尿病全体のうちほとんどはこれに当たります。
• 妊娠糖尿病：妊娠によってホルモンのバランスなどが変化することで発症する疾患です。
• その他特定の機序、疾患によるもの：他の疾患（膵臓腫瘍など）から二次的に起こるものや、他の疾患のために服用した薬（喘息治療のためのステロイドなど）の副作用によるものなどがあります。

インスリンという言葉は聞いたことがあるという方も多いかと思います。インスリンとはもともと人間の体内に存在するホルモンの一種であり、糖尿病治療における非常に有効な薬であり、糖尿病を理解するための重要なキーワードです。ここではインスリンが体内でどのような働きをするかを主に述べます。薬としてのインスリンについてはまた別の機会に。

インスリンは膵臓という臓器から分泌されます。主な作用は糖の代謝、タンパク質の合成、脂肪の合成などです。厳密には他にもたくさんの作用がありますが、ここでは糖の代謝だけ覚えてください。糖の代謝とはすなわち血糖をエネルギーに変換し、血糖を下げるということです。

人間の身体は非常によく出来ています。体温が常に一定に保たれているように、血糖も本来一定に保たれています。それは膵臓が血糖値を感知し、高い時にはインスリンを分泌を増やし、低い時にはインスリンの分泌を減らすことで常に調節しているからです。

したがって血糖値が上がるような生活習慣を続ければ血糖値を下げようとして膵臓に負担がかかることになります。ちょっとぐらいの血糖上昇は膵臓の機能がカバーしてくれますが、それがずっと続き、膵臓の負担が限界に達したときに糖尿病が発症するのです。

糖尿病の原因は様々ですが、主に生活習慣の乱れ、過食、運動不足、ストレス、遺伝などが挙げられます。前述したように、糖尿病という病気の本質は、血糖値の上昇が膵臓機能でカバーできる限界を上回ったということです。

• 過食→不必要な糖分を取りすぎると、それを処理するためにインスリンが必要になり膵臓に負担がかかります。
• 運動不足→運動によって消費されるカロリーが少なくなるため、やはり糖分を処理するために膵臓に負担がかかることになります。また運動不足だと筋肉などの組織でインスリンが効きにくくなるため、より多くのインスリンが必要になり、さらに膵臓の負担が増すことになります。
• ストレス→ストレスによって分泌されるホルモンの中にはインスリンと全く逆の作用（血糖値を上げる作用）を持つものがあります。これに対抗するためにやはり膵臓に負担がかかることになります。
• 遺伝→ある種の遺伝子があると糖尿病になり易いことがわかってきています。親兄弟に糖尿病の方がいる場合はご本人も糖尿病になる可能性が高いという統計もあります。

こうして見ると遺伝的な原因もありますが、多くは生活習慣によるものだということがわかります。生活習慣病と呼ばれる所以です。

また、とにかく膵臓に負担がかかりすぎていることに注目してください。1日や2日、あるいは1ヶ月、2ヶ月の生活習慣の乱れでも糖尿病が発症することはありません。それぐらい膵臓の機能は強いのです。しかし何ヶ月も何年も乱れた生活習慣を続けていると膵臓は疲弊し、ついには高血糖を抑えられなくなって糖尿病を発症することになります。

糖尿病について思うこと

糖尿病は私が最も興味をもって勉強している分野です。理由は色々ありますが、一つは現代の生活習慣病を代表するような疾患だということでしょうか。現在国内で800万人以上の患者がいるとされ、今後さらに加速度的に増えると予想されています。現代の生活様式では誰もが糖尿病に罹患する危険があると言っていいでしょう。

一方、生活習慣病というぐらいですから、生活習慣を改めるだけで案外あっさり良くなったりします。私の知っている患者さんでインスリン注射をされていた方がある事情で刑務所に入ったのですが、そうしたらインスリン注射が必要ないほどに改善してしまいました。

また、しっかりした根拠があるわけではないのですが、経験的にかなりの確率で糖尿病が治ることがわかっている方法があります。それは外科的なダイエット術なのですが、手術で胃を小さくしてしまうことなのです。そうすることで食事量が劇的に減り、糖尿病が改善するという報告があります。

これらの例を見るまでもなく、食事や運動などの生活習慣を改善することで糖尿病が改善することは明白です。しかしながら、それが簡単に出来ないのもまた人間の弱さであり、これは当然のことです。

しかし一方で、かつて「ぜいたく病」であるかのように言われた名残は未だ存在します。たしかに日本があまり豊かでなかった頃はそういう一面もあったかもしれませんが、現代ではむしろ逆です。不規則な生活をおくらざるを得ない人、ジャンクフードやコンビニの弁当で食事を済ませざるを得ない人、どちらかというと社会的な立場の弱い人の方がリスクが高いと言えます。

一般の人が糖尿病と聞いてイメージするのは、食べてばかりいる人、自己管理の出来ない人、生活が乱れている人、などといったイメージではないでしょうか。

たしかにそういった一面があることは否定しませんが、前述した通りそれは人間誰しもあることであり（私だって医療者でありながら禁煙ができません）、飽食の現代では誰にでも起こりうることです。一部の心ない医療者も含め、それを誤解した人が糖尿病の患者さんに偏見を持つのは悲しいことです。

糖尿病患者が加速度的に増えるこれからの時代、大事なのは国民が糖尿病に対する正しい認識を持つことだと思います。単に医師に言われるままに薬を飲んでいるだけでは何の解決にもならない病気です。どんな薬よりも、正しい知識と心構えを持って病気と向きあうことが糖尿病治療における一番の処方せんだと考えています。

当ブログの「糖尿病」のラベルでは主に一般の方向けにそういった情報提供をしていきたいと思います。